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Science:YAP基因和En1蛋白是预防疤痕的潜在分子靶点
时间:2024-12-02 14:54:30
经常会遇到很多患者有这样一个疑问:“为什么同样是受伤,别人的伤口愈合后只留下了浅浅的印记,而我的伤口后来却留了明显的疤痕,这是怎么回事?”
伤疤是人体皮肤软组织因物理、生物、化学等因素的损害而不能完全正常修复,转由纤维组织替代修复留下的局部症状。伤口内部细胞排列不规则,从而导致疤痕会凹凸不平。
疤痕如果出现脸、脖子等裸露部位,不仅影响颜值,还可能导致人出现自卑等负面情绪。因此受伤后不留疤痕是组织修复的终极目标。
2021年4月23日,来自美国斯坦福大学医学院的研究团队在《Science》发表一项研究论文:Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without scarring。
该研究发现,特定的皮肤成纤维细胞群体能够激活Engrailed-1(En1)蛋白的表达并开启纤维化细胞程序。抑制成纤维细胞中En1蛋白的激活,小鼠的皮肤伤口就不再形成疤痕。
研究背景
皮肤伤口往往通过疤痕愈合,特定表达En1蛋白的成纤维细胞在伤口出现后迅速移动到伤口位置,沉积并堵塞细胞外基质,愈合伤口的同时形成疤痕。
疤痕皮肤与正常皮肤相比,存在3点不同:(1)疤痕皮肤并无毛囊、皮脂腺及其他皮肤附件;(2)疤痕皮肤中存在平行且致密的细胞外基质纤维;(3)疤痕皮肤并无正常皮肤的柔韧性和强度。所以,只有解决上述3个不同点,才算是完美的组织修复。
然而,关于阻碍人类皮肤再生的细胞和分子机制,或者是否可以通过某种调节绕开这些机制,知之甚少。
既往研究表明,疤痕来自表达En1蛋白的成纤维细胞,那么未受伤部位表达En1蛋白的成纤维细胞会造成疤痕吗?伤口环境下激活并未表达En1蛋白的成纤维细胞也会造成疤痕吗?
研究方法与结果
首先,团队使用成纤维细胞移植以及转基因小鼠模型来追踪En1蛋白的表达情况。
其次,团队研究了成纤维细胞在体内、体外对机械力的反应,以建立皮肤张力与En1蛋白表达之间的机械转导机制。
后,团队使用化学抑制剂(Verteporfin)抑制或敲低YAP基因,来调控伤口愈合过程中En1蛋白的表达,并通过RNA测序、定量组织病理学和机械强度测试对比实验性伤口、未受伤的皮肤和疤痕皮肤。
成纤维细胞移植和转基因小鼠模型研究表明:深层真皮组织中的En1阴性成纤维细胞在伤口环境下被激活并表达En1,产生40%-50%的成纤维细胞。通过化学抑制剂抑制或敲低YAP基因后,En1阴性成纤维细胞不会激活En1。
En1阴性成纤维细胞、En1表达成纤维细胞和En1敲低成的纤维细胞的RNA测序结果显示:En1调节与皮肤纤维化相关的基因有数种。
在伤口愈合过程中,使用verteporfin抑制YAP基因会阻止En1激活,促进En1阴性成纤维细胞介导皮肤修复。
疤痕和再生皮肤的定量比较显示,抑制YAP基因能诱导正常的皮肤超微结构恢复,正常的皮肤机械强度也随之恢复。
研究还发现,使用白喉毒素(抑制蛋白合成)消除En1阳性成纤维细胞与敲低YAP基因相似,都能促进正常皮肤结构的恢复。再一次表明,无论采用直接还是间接方式调控En1蛋白的表达,都可以促进伤口再生,抑制疤痕出现。
总结
该项研究确定了YAP基因和En1蛋白是预防疤痕的潜在分子靶点。如果可以阻断皮肤纤维化倾向,哺乳动物的皮肤伤口可完全实现再生性愈合,且不会留下疤痕。